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家族性高胆固醇血症(FH)与胆固醇控制的实用指南 ​

原始文件：#255 ‒ Latest therapeutics in CVD, APOE’s role in Alzheimer’s disease and CVD, familial hypercholesterolemia, and more ｜ John Kastelein, M.D., Ph.D. - Peter Attia (3_20_2025 9：3….md

原文链接：https://peterattiamd.com/johnkastelein/

确定行动指南 ​

核心建议 ​

  1. 积极筛查家族性高胆固醇血症(FH)：如果您的LDL胆固醇持续>190mg/dL,或有早发心脏病家族史(男性<55岁,女性<60岁),建议进行FH筛查。这是最常见的常染色体显性遗传病之一(约1/250人患病)。

  2. 早期干预FH至关重要：对于确诊FH的儿童,应从6-8岁开始药物治疗,可显著延长寿命15-20年。研究表明早期治疗可完全预防早发心脏病。

  3. FH患者需要强化降脂治疗：单药难以达标,应考虑联合治疗(高强度他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂),目标是将LDL降至尽可能低。

  4. 确保足够长期服药：FH患者需终身治疗,每次停药后LDL会迅速回升。药物依从性是成功治疗的关键。

  5. 警惕FH的体征：手部伸肌腱黄色瘤、跟腱增厚、角膜环和眼睑黄色瘤是FH的典型体征。即使无症状,有这些体征者应检查LDL胆固醇。

实施要点 ​

  • 对FH患者的强化治疗策略：首选高效他汀(如瑞舒伐他汀)联合依折麦布;若未达标,加用PCSK9抑制剂(埃洛克单抗或阿利珠单抗);最严重病例考虑阿朴脂蛋白抑制剂(evinacumab)。

  • 治疗目标：对于存在心血管疾病的FH患者,LDL目标应<55mg/dL;无心血管疾病者目标<70mg/dL;儿童目标初始可放宽至<130mg/dL。

  • 家族筛查：一旦诊断一例FH,应对所有一级亲属(父母、兄弟姐妹、子女)进行级联筛查,每发现一例及早治疗可避免一例心脏病发作。

  • 生活方式支持(非替代)：健康饮食和运动对FH患者有辅助作用,但不能替代药物治疗。特别避免吸烟,限制饱和脂肪摄入。

核心解析 ​

关键机制 ​

  • FH致病机制：95%由LDL受体基因突变导致,导致肝脏清除LDL能力下降;另有少数病例由apoB突变或PCSK9功能获得性突变导致。这些变异都会影响LDL与肝细胞表面受体的结合过程。

  • 胆固醇从出生就开始累积：FH患者从出生就开始高LDL暴露,30岁时已累积与正常60岁人相当的胆固醇负荷,导致早发心脏病。

  • 动脉粥样硬化斑块特点：FH患者形成富含胆固醇的"软斑块",往往位于冠状动脉近端,破裂时易导致大面积心肌梗死。

  • CETP蛋白的角色：胆固醇酯转运蛋白(CETP)是一种将HDL中的胆固醇转移到LDL中的蛋白质。从进化角度,它帮助保存宝贵的胆固醇分子,但在现代环境下可能增加心血管风险。

共识发现 ​

  • LDL与心血管疾病的因果关系确凿：FH患者单纯只有LDL升高,其他代谢指标正常,却发生早发心脏病,这是LDL导致动脉粥样硬化的最强有力证据之一。

  • 药物降低LDL的一致性获益：无论通过何种机制(他汀类、依折麦布、PCSK9抑制剂)降低LDL,每降低1mmol/L(约38.7mg/dL)的LDL都能降低约22%的心血管事件风险。

  • 遗传决定的低LDL水平有终生保护作用：携带PCSK9功能缺失突变的人终生LDL水平低,心血管疾病风险显著降低,支持早期干预的价值。

  • FH治疗对儿童安全：长期研究显示,儿童使用他汀类药物安全,无显著副作用,反而保护他们免于早发心脏病。

深入视角 ​

不确定区域 ​

  • 新型CETP抑制剂(obicetrapib)的前景：早期临床试验显示它能强效降低LDL(约50%)和Lp(a)(约56%),且未见明显副作用,但需要大型3期临床试验验证其长期安全性和有效性。

  • CETP抑制与代谢健康：遗传研究表明CETP功能降低与更低的糖尿病风险相关,可能通过改善胰岛β细胞胆固醇代谢实现,但需更多临床证据。

  • CETP抑制与阿尔茨海默病：低CETP活性可能通过增加apoA-I进入大脑,帮助APOE4携带者改善大脑胆固醇代谢,但这方面研究仍处于早期阶段。

思维扩展 ​

  • 进化和胆固醇保存："节俭基因假说"提供了理解为何我们进化出保存胆固醇的机制。在资源稀缺的环境中,保存胆固醇(合成一个胆固醇分子需27个ATP)是生存优势;而在现代环境下,这些机制可能导致疾病。

  • 胆固醇与感染防御：高LDL水平可能曾在进化中提供抵抗细菌感染的优势,这可能解释为何FH基因在人群中保留。

  • 重新思考HDL假说：仅提高HDL胆固醇水平不足以降低心血管风险,这一发现彻底改变了我们对脂质代谢的理解。CETP抑制剂的获益主要来自降低LDL,而非提高HDL。

个性化考量 ​

  • APOE4携带者的特殊风险：携带APOE4基因的人(约25%的人口)不仅阿尔茨海默病风险增加,心血管疾病风险也更高。对这部分人群,更积极的LDL管理尤为重要。

  • FH中的性别差异：女性FH患者往往比男性发病晚约10年,这可能与雌激素的保护作用有关。

  • Lp(a)水平的影响：高Lp(a)水平会进一步增加FH患者的风险,可通过使用PCSK9抑制剂(可降低Lp(a)约25%)或未来的特异性Lp(a)靶向药物来管理。

  • 部分FH患者(约5%)不发生早发心血管疾病：这可能与高HDL、有效的反向胆固醇转运或其他未知保护机制有关,但不应依赖于此逃避必要的治疗。

总结:FH是一种常见且严重的疾病,但通过早期诊断和积极治疗,患者可以获得正常寿命。新的治疗选择如CETP抑制剂有望进一步改善心血管健康,甚至可能对糖尿病和阿尔茨海默病有益。无论是否患有FH,维持较低的LDL水平对预防心血管疾病至关重要,这是目前最有力的心血管保护策略之一。

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