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Lp(a)：被忽视的心血管风险因素及其管理策略 ​

原始文件：#210 - Lp(a) and its impact on heart disease ｜ Benoît Arsenault, Ph.D. - Peter Attia (3_20_2025 9：51：05 PM).md

原文链接：https://peterattiamd.com/benoitarsenault/

确定行动指南 ​

核心建议 ​

  1. 测量一次Lp(a)水平

    • 每个人应至少测量一次Lp(a)水平，最好在18岁前完成
    • 接受mg/dL的测量单位即可，如可获得，选择nmol/L的测量更精确
    • 超过50 mg/dL(或125 nmol/L)被视为高风险水平

  2. 高Lp(a)人群应积极管理其他所有心血管风险因素

    • 强化控制血压、戒烟、保持健康体重、改善胰岛素敏感性
    • 研究表明积极管理这些风险因素可使高Lp(a)人群的心血管风险降低多达三分之二

  3. 高Lp(a)人群应维持极低的apoB水平

    • 即使不存在其他风险因素，也应考虑使用他汀类药物降低LDL
    • 目标是将apoB水平降至30-40 mg/dL的生理水平

  4. 进行主动脉瓣检查

    • 高Lp(a)人群应至少进行一次超声心动图检查，评估主动脉瓣状况
    • 早期发现并处理主动脉瓣狭窄可显著改善预后

  5. 家族性高Lp(a)的筛查考量

    • 如有早发心血管疾病家族史，应优先考虑Lp(a)检测
    • 儿童中早发脑卒中者应考虑测量Lp(a)

实施要点 ​

  • Lp(a)测量无需重复：不同于其他血脂指标，Lp(a)水平终生相对稳定，通常只需测量一次
  • 针对高Lp(a)水平的后续监测：关注apoB/LDL水平，而非反复测量Lp(a)
  • 药物选择考量：他汀类药物对降低高Lp(a)患者的心血管风险仍有益处，尽管可能略微增加Lp(a)水平
  • PCSK9抑制剂的使用：作为高Lp(a)患者的二线治疗选择，平均可降低Lp(a)约25-30%

核心解析 ​

关键机制 ​

  1. Lp(a)的结构与危害

    • Lp(a)是一种LDL粒子，其apoB表面结合了一个额外的载脂蛋白(a)
    • 这种结构使Lp(a)比普通LDL更具致动脉粥样硬化性，因为：
      • 它携带更多的氧化磷脂，触发炎症反应
      • 它有类似纤溶酶原的结构，可能影响血栓形成
      • 它携带特定蛋白质，增强其与血管内皮的黏附性

  2. 为什么他汀类药物不能降低Lp(a)

    • 他汀类药物通过增加肝脏LDL受体密度来降低LDL
    • Lp(a)水平主要由其产生率而非清除率决定
    • Lp(a)不像普通LDL那样响应LDL受体介导的清除

  3. Lp(a)与各类疾病的关联程度（从强到弱）

    • 主动脉瓣狭窄（最强关联）
    • 外周动脉疾病
    • 心肌梗死
    • 缺血性脑卒中
    • 慢性肾病

共识发现 ​

  1. Lp(a)是最常见的遗传性心血管疾病风险因素

    • 约15-20%的人口有高水平Lp(a)，比熟知的家族性高胆固醇血症更常见
    • 具有非洲血统的人群平均Lp(a)水平最高

  2. 高Lp(a)本身就是一种需要管理的血脂异常

    • 即使其他血脂指标正常，高Lp(a)也是独立的心血管风险因素
    • 多项大型研究证实Lp(a)与心血管事件之间存在因果关系

  3. Lp(a)水平由产生率决定，基因决定

    • Lp(a)基因呈常染色体显性遗传
    • 基因中的kringle IV型2(KIV2)重复数量与Lp(a)水平呈负相关

  4. 重要的是粒子数量，而非粒子大小

    • 研究表明，决定心血管风险的是Lp(a)粒子的数量，而非其大小
    • 这与apoB和LDL的关系类似——粒子数量是最关键的风险因素

深入视角 ​

不确定区域 ​

  1. 高Lp(a)的表型渗透率不完全

    • 并非所有高Lp(a)的人都会发展为心血管疾病
    • 可能存在尚未确定的调节因素，如炎症水平(CRP)等

  2. Lp(a)降低的目标值尚不明确

    • 孟德尔随机化研究提示可能需要50-100 mg/dL的终生降低才能获益
    • 尚缺乏随机对照试验证据确定治疗目标

  3. 氧化磷脂与Lp(a)致病性的确切关系

    • 虽然氧化磷脂被认为是Lp(a)致病性的关键，但测量其水平目前尚无临床价值
    • 氧化磷脂如何触发血管炎症和钙化的精确机制仍在研究中

思维扩展 ​

  1. 基础研究的重要性

    • Lp(a)的故事展示了基础医学研究如何转化为临床应用
    • 从发现到临床应用的过程中，精确的测量方法和遗传研究起到关键作用

  2. 风险因素整合思维

    • 虽然某些风险因素本身无法改变，但通过管理其他风险因素可显著降低整体风险
    • 这提示我们应对心血管疾病采取综合管理策略

  3. 未来治疗展望

    • 抗义核苷酸治疗有望使Lp(a)水平降低约80%
    • HORIZON试验结果(预计2025年)将为针对性降低Lp(a)的治疗提供决定性证据

个性化考量 ​

  1. Lp(a)风险与种族背景

    • 非洲裔人群平均Lp(a)水平最高
    • 中国和日本人群Lp(a)水平较低

  2. 家族史的重要性

    • 有早发心血管疾病家族史者应优先考虑Lp(a)检测
    • 然而，由于Lp(a)基因复杂性，父母的Lp(a)水平无法准确预测子女水平

  3. 年龄相关风险考量

    • 年轻高Lp(a)患者的主动脉瓣狭窄进展可能更快
    • 老年人主动脉瓣钙化可能由多种因素共同导致，Lp(a)的相对作用可能减弱

注意：目前针对高Lp(a)的特定治疗尚在研究中。虽然烟酸可降低Lp(a)，但缺乏改善临床结局的证据，且副作用明显，不建议常规使用。最重要的是，虽然您无法改变基因，但通过积极管理可控风险因素和保持极低的apoB/LDL水平，可显著降低心血管风险。

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